膜分离技术以其高效、节能、环保和分子级过滤等特性，已广泛地应用于水处理、化工、电子、医药、食品加工等领域，成为本世纪分离科学中最重要技术之一。

  针对于生物制药下游工程的特点，如具有大容量稀浆、组份复杂、产品含量很低、产品具有活性、易于降解、批间差异大等，采用膜技术，可以在维持原有生物体系环境的条件下实现分离，可以高效浓缩富集产物，有效脱除杂质，操作方便，过程简化，无二次污染，能耗低，适宜于生物体系的产品分离。与传统的离心分离、沉降、过滤、萃取、薄膜蒸发、真空浓缩等方法相竞争，且有很大潜在优势。相继出现的膜生物反应器可以使转化和分离步骤相结合，扩大了膜技术在生物技术中的应用。

膜技术在药物分离中的常用基本概念

错流操作（Crossflow）
由于生物制药体系含有大量蛋白、糖等组份，通常采用提高膜表面切线流速减缓这些组份对膜的污染，对UF/MF通常为1-5m/s，对于NF/RO为3-8m/s；但过高切线速度不仅使能耗增加，而且由于料液循环比增加，使膜表面接触料液浓度增加，从而造成分离性能下降。如图1，透量（J）与被截留物浓度（C）的关系。

图1 透量（J）与被截留物质（C）的关系

临界压力状态下的运行
由于膜过程是以压力为推动力的传质过程，压力的选择不仅关系膜的性能，也涉及膜的污染及能耗等问题。通常对UF/MF的操作压力为0.2-1.0MPa；NF/RO为1.0-3.0MPa。这里介绍临界操作压力（Pc）概念。如图2。

对于一个确定的体系（包括介质、PH、膜、切线流速等），当操作压力P＞Pc时，污染比较严重，膜透量J出现下降；当P＜Pc时，无明显污染，J基本为稳定值，这个压力Pc就是临界操作压力。采用Pc做为操作压力，可减轻膜的污染，可在维持大渗透量的条件下，长期运行。

图2 临界压力的选择

恒容过滤（Diafiltration）
在药物纯化过程中，当浓缩或纯化到某一浓度时，通过增加一定量的溶剂，来提高分离性能，从而提高产品纯度和收率的方法，称之为恒容过滤，特别适合于蛋白质的纯化和药物脱盐过程。这里包括最佳浓度Cd和恒容体积V的选择。

膜孔径的选择
为保持良好的分离性能和产品的回收率，对膜孔而言，被截留分子大小要与膜孔有1~2个数量级的差别；对膜截留分子量而言，至少要小于被截留物质分子量的3~10倍。

膜组件结构的选择
膜组件结构分为平板、管式、卷式和中空纤维四种，对于高悬物或高蛋白或高固含量体系，通常选用平板或管式；对于低含量的采用卷式或中空纤维。

间歇操作
由于生物制药过程均为批连续系过程，因而膜过程均为间歇操作。对于浓缩过程，通常浓缩倍数为3~10倍，处理时间2~4小时；对于恒容过滤，处理时间1~4小时，产品的回收率为95~99％，稀释倍数为1~3倍。

膜技术在药物分离中的开发步骤

1、测试池测试，采用平板膜片（膜面积≤40cm2），可快速、简单了解膜的有关分离性能，但无法提供工程设计数据。

2、应用实验，通常采用工业规模组件（膜面积≥0.6m2），在1~2小时内处理20~150L原料，可提供工程放大所需的设计数据及膜稳定性的判定，但无法判定膜的寿命。

3、工业中试，采用工业规模组件，至少运行20~30天，可获得长期污染及膜的稳定性数据，但费用太高。

膜技术在药物分离的应用领域

细胞发酵产品的处理
用于细胞抑制物的去除，保证发酵水平的稳定性。
用于细胞浓缩，可去除细胞碎片，增加发酵产物。
用于细胞溶解产物的回收，以去除杂蛋白。
胞外产品的处理，包括整个细胞浓缩，蛋白质的回收等。
细胞的纯化（恒容过滤方式）。

蛋白质的处理
1）蛋白质的浓缩，截留率可达99％以上，最终浓度可达20~25％。

2）蛋白质的纯化，采用恒容过滤方式可去除碎片杂质或缓冲液等。

3）采用低压高切速进行蛋白质的澄清。

4）采用不同切割分子量的滤膜，对蛋白质进行分级。

血液分级
采用不同切割分子量的滤膜，将血液中血浆、红血球、白蛋白、血红蛋白进行分级纯化。

小分子的浓缩
采用NF/RO可用于抗生素、多肽及氨基酸的回收或纯化。对于传统抗生素的生产中，多采用溶剂萃取，然后分相，蒸发浓缩产品。采用亲水性NF膜，可用于将发酵液含量为0.4%直接浓缩至5％（予浓缩过程），然后再蒸发浓缩，降低能耗，减少处理时间；或者将萃取过程中水相中0.1~1％的抗生素经NF浓缩后返回萃取，提高产品的回收率；若采用耐溶酶NF，可直接从萃取液中浓缩抗生素，溶剂可循环使用，从而大大提高溶剂的萃取能力，同时也降低溶剂消耗。对于传统多肽的生产，通常采用色谱纯化，再蒸发，采用NF予浓缩，可减少蒸发时间，降低能耗，同时可脱除一价盐及小分子, 提高多肽的纯度。

药液除热源
传统的方法采用活性碳、热压灭菌等方式进行除热源，特别是对于热酸性物质，如果糖二磷酸钠、中草药注射剂，采用传统工艺很难保证质量。采用UF膜不仅可以在低温状态，高效去除热源，同时还可去除大分子杂蛋白，提高产品的质量，是传统工艺无法相比的。 医用纯水的制备
各级医用纯水是药物生产中不可缺少的辅助原料之一，采用集成膜技术，可以取代传统离子交换工艺和蒸馏方法，无需酸碱再生，制备注射用水，同时具有占地面积少，操作简单，无环境污染，操作费用低等优点。如在华药109车间，采用RO+UF工艺，制备注射用水，成本仅为2.1~2.4元/吨。

细胞循环发酵
在发酵过程中普遍存在着代谢产物抑制微生物生产的现象，利用膜技术可实现微生物和产物即时分离，促进细胞高密度生产，增加代谢产物的产率，从而实现连续发酵。

总结

  综上所述，膜技术已本为药物分离中的重要的新技术之一，在提高产品纯度、收率、减低能耗、处理时间和工艺改进等方面已表现出巨大的潜力和应用价值。